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古老藥物或能作為抗癌新療法

瀏覽數:6754  發表于:2018-02-23
   近些年來,一系列被稱之為激酶抑制劑的強大藥物被用來治療癌癥和其它人類疾病,這些藥物的主要靶點包括受體酪氨酸激酶家族(RTKs),其從細胞表面伸出好像觸須一樣,當信號分子與其結合時,就能夠激活多種類型癌癥中的癌癥相關信號通路的表達。

   日前在一項最新的研究中,來自亞利桑那州立大學生物設計研究所的研究人員利用了一種創新性的手段針對藥物的有效性對一系列激酶進行了篩選;藥物依魯替尼是2013年被FDA批準的首個用于治療白血病的藥物,該藥物是Bruton酪氨酸激酶(BTK)的抑制劑。利用一種復雜的微陣列平臺,研究人員發現,藥物依魯替尼能夠靶向作用RTK家族中一種很少被研究的成員,即ERBB4,從而就能潛在抑制誘發實體瘤生長和進展的一系列事件發生。

   依魯替尼能夠扮演ERBB4潛在的激酶抑制劑的作用,在實驗室中其能夠限制人類癌細胞的生長,降低小鼠機體中腫瘤的尺寸,ERBB4對依魯替尼的敏感性類似于BTK(該藥物的最初的靶點)。這項研究中,研究人員描述了一種新型的藥物靶點篩選手段,比如激酶抑制劑,同時研究者還表示,利用當前的藥物似乎就能潛在選擇性地靶向作用ERBB4以及其原始的靶點BTK,BTK的失調常常和B細胞的異常增殖直接相關,而B細胞的失控增殖常常會誘發白血病、淋巴瘤和其它疾病。

   研究者LaBaer表示,我們非常激動,因為這些微陣列上的蛋白質在功能上是活躍的,同時還能夠反映它們的自然活性,這或許就能夠幫助我們來有選擇性地篩選一些藥物,同時也能為我們提供有效的工具來尋找藥物的脫靶原因,或者闡明特殊的獲得性突變如何影響藥物的反應。



一種新型的藥物篩選系統

   為了能夠闡明ERBB4微妙的行為,研究人員利用蛋白微陣列技術進行研究,微陣列表面能夠在單一點上展示許多不同的蛋白質,同時每次都能對大量蛋白質進行檢測;利用這種方法,研究人員就能夠深入探究不同蛋白質之間的互作機制。從常規角度來講,在“幻燈片”上打印蛋白質是一種非常低效率的過程,因為蛋白質是一種精致的三維結構,其必須以合適的方式進行折疊才能夠展現其功能;然而,常規蛋白質微陣列中的蛋白質往往是在非人類系統中產生的,因此研究者就需要精細化的蛋白質純化過程,而且隨著時間推移使蛋白質能夠保持穩定是非常困難的。

   當前研究中,研究者使用了一種稱之為NappA(核酸可編程性蛋白陣列,for nucleic acid programmable protein array)的技術,代替了在微陣列幻燈片上打印純化的蛋白質,該技術首先能夠打印稱之為質粒的環狀DNA,其中含有一些編碼蛋白質的遺傳物質,隨后添加能夠促進蛋白質折疊的人體細胞提取液,研究人員就能夠合成目標蛋白質,因此,NappA技術就能為蛋白質的表達和篩選提供一種高度功能性且有效性的系統。

   研究者Femina Rauf博士表示,你可以在一個半小時之內表達出功能性的蛋白質,這是一件很酷的事情,如今我們利用人類的溶解產物系統對蛋白質進行了表達,但我們更加期望看到一些折疊完好且功能性的蛋白質誕生,我們非常激動,因為RTKs是一種膜蛋白。


癌癥的細胞通路

   在幾十年的時間里,開發類似于激酶抑制劑的抗癌藥物花費了巨大的經濟成本,這就使得研究人員不得不開始考慮重新定向當前的藥物了;RTKs的突變被認為能夠驅動癌癥進展,而四個重要的受體:EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4作為ErbB受體酪氨酸激酶的家族成員,其能夠通過一些名為表皮生長因子的信號分子被激活,這些特殊的分子在細胞的發育和成熟等多個方面扮演著關鍵的角色。

   攜帶ERBB受體突變腫瘤的癌癥患者通常會表現為惡性癌癥進展,而且臨床預后交叉,基于這個原因,酪氨酸激酶受體如今在醫學研究領域成為了科學家們進行多種癌癥藥物篩選和開發的重要研究靶標了。如今EGFR和ERBB2已經成為重要的治療性靶點,當然了連同ERBB3在內等靶點已經被研究人員進行了密集性的研究,然而研究人員對ERBB4卻知之甚少,當然了ERBB4也是科學家們的一大研究熱點,近來很多研究發現ERBB4的突變和黑色素瘤及肺癌直接相關,而且研究人員還在乳腺癌、神經細胞瘤、結腸癌和非小細胞肺癌中發現ERBB4的表達會出現異常情況。

   此外,ERBB4還在多種疾病中扮演者關鍵角色,比如肌萎縮側索硬化癥、自閉癥和精神分裂癥等。研究者Rauf說道,并沒有人針對靶向作用ERBB4的藥物進行系統性的研究,研究人員更注重對EGFR和ERBB2進行研究,因為其是癌癥研究領域最具吸引力的靶點,而最近的研究報告指出,在肺癌和黑色素瘤中出現的ERBB4突變意味著該受體或許在癌癥的發展過程中扮演著至關重要的角色。

   和其它激酶家族成員一樣,ERBB4也是一種膜蛋白,其受體能夠突出細胞表面捕獲細胞外環境中的信號分子,而ERBB4的胞內部分則含有激酶結構域片段及酪氨酸殘基;當信號分子同胞外的ERBB4受體結合時,細胞內部的激酶結構域也會將磷酸基團添加到酪氨酸殘基上,從而就能誘發一系列信號事件,這一過程就稱之為蛋白質磷酸化作用,其在多種細胞事件中扮演著至關重要的角色,包括癌癥進展和增殖等,而且本文研究發現,藥物依魯替尼能夠通過抑制ERBB4的激酶功能來阻斷蛋白質的磷酸化過程。


癌癥線索

   這項研究中,研究人員在NappA平臺上固定了108種不同的蛋白激酶及30種非激酶,包括ERBB4和RTKs,當微陣列暴露于藥物依魯替尼時,藥物就能夠同兩種特殊的蛋白質緊密結合,第一個就是BTK,其是藥物最開始就能夠進行結合的蛋白,讓研究人員意外的是,依魯替尼還能夠以類似的親和力結合ERBB4。

   隨后研究者進行體外試驗來證實依魯替尼結合ERBB4的活性,研究結果表明,NappA有潛力作為一種無差別的藥物篩選平臺,因此藥物依魯替尼或能作為靶向作用ERBB4的候選藥物,下一步研究人員還將在實際的生物學模型中進行檢測,首先就是過表達ERBB4的細胞系,其次就是小鼠模型。

   在多個細胞系中,研究者發現依魯替尼能夠抑制細胞的增殖,而其它細胞則表現出了對藥物的耐受性,通過進 行RNA測序,研究人員闡明了與藥物耐受性相關的細胞基因表達模式;研究者發現,高水平表達WNT5A及低水平表達DKK1的細胞或許對于激酶抑制劑藥物具有一定的耐受性,WNT5A是Wnt信號的激活子,而DKK1是Wnt信號的抑制子。相比較而言,當暴露于藥物時,較低水平的WNT5A和較高水平的DKK1和細胞對依魯替尼的敏感性及細胞生長水平降低直接相關,這些研究結果與最近研究人員進行的大規模研究結果一致,研究結果表明,癌基因WNT5A或許能介導細胞對特定藥物的耐受性。

   當將表達高水平ERBB4的依魯替尼敏感性細胞轉移到小鼠機體中時,依魯替尼就能明顯抑制小鼠機體腫瘤的尺寸,因此依魯替尼或能作為一種治療ERBB4相關癌癥的新型潛在藥物。本文研究具有一定的價值,因為目前正在進行了的一系列臨床試驗都是利用依魯替尼來治療實體瘤,在包括三陰性乳腺癌和卵巢癌等在內的多種疾病中ERBB4都會出現過表達的情況。

   當然了,依魯替尼耐藥性特性的發現也能幫助臨床醫生來解釋一些療法的結果,同時評估是否依魯替尼能夠成功治療癌癥,利用依魯替尼同時結合靶向作用細胞耐藥性通路的藥物或許就能有效治療多種類型的癌癥。



來源:生物谷


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